Informacija

Kaip interpretuoti šį dopamino neuronų signalizacijos vaizdavimą?


Studijuoju Wolframo Schultzo darbą apie atlygio signalus. Jis vaizduoja dopamino atlygio signalus, kaip parodyta žemiau, kurių aš nežinau, kaip interpretuoti. Kiekvienas taškas reiškia dopamino neurono veikimo potencialą, tačiau kiekviena eilutė yra skirtingas bandymas tas pats neuronas, arba kiekviena eilutė yra a aktyvinimo modelis skirtingi neuronas? O ar viršuje esančios juostos rodo veiksmų potencialų skaičiaus sumą kiekvienu žingsniu?

Schultz, W. (1999). Vidurinių smegenų dopamino neuronų atlygio signalas. Fiziologija, 14 (6), 249-255.


Iš šios figūros paveikslo antraštės:

Kiekviena taškų eilutė rodo vieną bandymą, o pradinė seka kiekviename skydelyje yra iš viršaus į apačią.

Viršuje esančios juostos yra apibendrinta histograma. Taškai žymi spyglių laiką (tai vadinama „rastru“). Kiekviena eilutė yra skirtingas atskiras to paties neurono tyrimas.

(taip pat atkreipkite dėmesį: šio tipo darbai vadinami „apžvalginiais“ darbais, ty jie nėra originalūs tyrimai, nors originalius tyrimus galėjo atlikti tas pats autorius. Tai nereiškia nieko blogo, atsiliepimai yra puikūs vieta, kur pradėti suprasti temą, tačiau turėtumėte žinoti, kad čia pateikti skaičiai yra tik reprezentatyvūs pavyzdžiai arba kai kuriais atvejais scheminės schemos. Be šių pavienių pavyzdžių, daromos daug kitų duomenų)


Dopamino signalizacija leidžia nervinėms grandinėms generuoti suderintą elgesį

Nematodų kirminui didelė veja bakterijų, kurias jis valgo, yra puiki vieta išsklaidyti kiaušinius, kad kiekvienas išsiritęs jauniklis galėtų patekti į maistingą aplinką. Štai kodėl, kai kirminas greitai klaidžioja aplink maisto lopinėlį, jis metodiškai deda kiaušinius. Naujajame MIT „Picower“ mokymosi ir atminties instituto neurologų tyrime tiriamas šis veiksmų koordinavimo pavyzdys - kai kiaušinių dėjimas yra sujungtas su gyvūno tarptinkliniu ryšiu - siekiant parodyti, kaip nervų sistema koordinuoja skirtingus elgesio rezultatus. Tai iššūkis, su kuriuo daugelis organizmų susiduria, nors ir skirtingai, kasdieniame gyvenime.

„Visi gyvūnai pasižymi puikiu gebėjimu koordinuoti įvairias motorines programas, tačiau smegenų mechanizmai, leidžiantys tai koordinuoti, yra prastai suprantami“, - pažymi mokslininkai, įskaitant Steveną Flavellą, Lister Brothers karjeros plėtros asistentą MIT smegenų skyriuje ir Kognityviniai mokslai.

„Flavell“ laboratorijos nariai Nathan Cermak, Stephanie Yu ir Rebekah Clark buvo birželio 8 d. eLife.

Norėdami ištirti, kaip gyvūnai koordinuoja savo motorines programas, Flavellio komanda išrado naują mikroskopijos platformą, galinčią valandų valandas ar dienas fotografuoti aštrius, didelio kadrų dažnio nematodų vaizdo įrašus. Vadovaujantis pasirinktine programine įranga, taikymo sritis automatiškai seka kirminus, leidžiančius tyrėjams surinkti informaciją apie kiekvieno gyvūno elgesį. Komanda taip pat parašė mašininio matymo programinę įrangą, kad iš šių vaizdo įrašų automatiškai išgautų informaciją apie kiekvieną C. elegans motorinę programą-judėjimą, šėrimą, kiaušinių dėjimą ir dar daugiau-taip gautų beveik išsamų kiekvieno gyvūno elgesio vaizdą. Flavellis sakė, kad taikymo srities dalys kainuoja apie 3000 USD ir gali būti surinktos per dieną ar dvi, naudojant komandos internetinę pamoką. Jie nemokamai paskelbė tą ir sistemos programinę įrangą internete. Šių mikroskopų įperkamumas ir lankstumas turėtų leisti jiems būti naudingiems įvairiose biologijos mokslų srityse.

Naudodama šią sistemą ir analizuodama duomenis, Flavell komanda pirmą kartą sugebėjo nustatyti daugybę nematodų elgesio modelių, apimančių kelių motorinių veiksmų koordinavimą. Flavellis sakė, kad viena sistemos ir vėlesnės analizės įžvalga yra ta, kad intensyviai tiriami nematodai, moksliškai žinomi kaip C. elegans, turi daugiau skirtingų elgesio būsenų, nei paprastai manoma. Pavyzdžiui, tyrime nustatyta, kad elgesio būsena, žinoma kaip „būstas“, anksčiau apibrėžta pagal gyvūną, kuris lieka vietoje, iš tikrųjų susideda iš kelių skirtingų dalinių būsenų, kurias būtų galima lengvai nustatyti naudojant šį naują vaizdavimo metodą.

Elgesys, kurį koordinuoja dopaminas

Tačiau vienas iš ryškiausių naujų elgesio modelių, atsiradusių atliekant analizę, buvo pastebėjimas, kad kirminai deda daug daugiau kiaušinių, vaikščiodami maisto vejoje, nei gyvenant. Tai greičiausiai leidžia gyvūnams kruopščiai išsklaidyti kiaušinius maistingoje aplinkoje. Dvi variklio grandinės, kontroliuojančios šio gyvūno judėjimą ir kiaušinių dėjimą, buvo kruopščiai apibrėžtos ankstesniame darbe. Taigi, remdamiesi savo naujais pastebėjimais, Flavell komanda nusprendė ištirti, kaip kirmino nervų sistema susieja judėjimą ir kiaušinių dėjimą. Paaiškėjo, kad tai priklauso nuo neuromediatoriaus dopamino, kurio gausu visuose gyvūnuose, įskaitant žmones.

Jie pradėjo išmušdami įvairių neurotransmiterių ir kitų smegenis moduliuojančių molekulių genus. Daugelis tų kandidatų, pvz., Serotoninas, labai paveikė gyvūno elgesį, tačiau nesutrikdė šio tarptinklinio ryšio ir kiaušinių dėjimo. Tik tada, kai komanda išmušė geną, vadinamą katė-2, reikalingą dopamino gamybai, kirminai nebedidino kiaušinių dėjimo tarptinklinio ryšio metu. Pažymėtina, kad tai neturėjo įtakos kiaušinių dėjimo tempui gyvenant, o tai rodo, kad kirminai be dopamino vis dar galėjo normaliai dėti kiaušinius, būdami kitose elgesio būsenose.

Komanda taip pat patvirtino dopamino vaidmenį, tiesiogiai kontroliuodama dopaminą gaminančias ląsteles, naudodami optogenetiką-technologiją, leidžiančią įjungti arba išjungti neuronų veiklą šviesos blyksniais. Šių eksperimentų metu jie sužinojo, kad ūmus dopaminerginių neuronų uždarymas sumažino kiaušinių dėjimą tik tada, kai gyvūnai buvo tarptinklinio ryšio būsenoje, tačiau suaktyvinus šiuos neuronus, gyvūnai gali pradėti dėti kiaušinius, net esant tokioms aplinkybėms, kai kiaušinių dėjimo tempas paprastai žemas.

Be to, komanda norėjo sužinoti, kur ir kada atsiranda dopaminas, sukeliantis šį koordinuotą atsaką. Jie sukūrė kirminus, kad jų neuronai švytėtų, kai jie taptų elektra aktyvūs, o tai rodo kalcio jonų antplūdis. Iš tų blyksnių jie pamatė, kad tam tikras dopaminą gaminantis neuronas, vadinamas PDE, išsiskyrė kaip ypač aktyvus, nes kirminai klajojo per maisto veją, o jų aktyvumas svyravo kartu su kirminų judesiu. Jie pasiekė aukščiausią tašką, prieš tai, kai kirminas užėmė laikyseną, lemiančią kiaušinių dėjimą, tačiau tik tada, kai kirminai šliaužė palei bakterinį maisto šaltinį. Pažymėtina, kad neuronas turi priemones - šiek tiek į plaukus panašią struktūrą, vadinamą blakstiena - jausti maistą už kirmino kūno. Šie tyrimai parodė, kad PDE neuronas integruoja maisto buvimą aplinkoje su paties kirmino judesiu, sukurdamas veiklos modelį, kuris iš esmės praneša, kaip greitai kirminai progresuoja per savo maistinę aplinką. Šio neurono ir potencialiai kitų išskiriamas dopaminas gali perduoti šią informaciją kiaušinių dėjimo grandinei, kad būtų galima koordinuoti elgesį.

Flavellio komanda taip pat nustatė nervų grandines, esančias pasroviui nuo dopamino, ir nustatė, kad jo poveikį lemia du D2 dopamino receptorių šeimos receptoriai (dop-2 ir dop-3). Be to, atrodo, kad neuronų, naudojančių neurotransmiterį GABA, rinkinys vaidina lemiamą vaidmenį pasibaigus dopamino išsiskyrimui. Jie daro prielaidą, kad dopamino vaidmuo gali būti signalas tarp gausaus maisto ir tarptinklinio ryšio elgesio, siekiant panaikinti GABA slopinamą kiaušinių dėjimą, leidžiantį šiam elgesiui tęsti.

Galų gale, kiaušinių dėjimas tarptinklinio ryšio metu buvo tik vienas iš motorinių programų sujungimo pavyzdžių, kuriuos laboratorija pasirinko išskaidyti. Flavell ir jo bendraautoriai pažymi, kad yra ir daug kitų.

"Vienas dalykas, kuris mus jaudina šiame tyrime, yra tai, kad dabar su šia nauja mikroskopijos platforma lengva vienu metu išmatuoti kiekvieną pagrindinę šio gyvūno sukurtą motorinę programą. Tikimės, kad galime pradėti galvoti apie visą elgesio, kurį jis sukuria, repertuarą pilnas, suderintas rinkinys “, - sakė jie.

Tyrimo grupė pažymi, kad neseniai sukurtos viso smegenų kalcio vaizdavimo technologijos atvėrė galimybę išmatuoti įvairių gyvūnų, įskaitant kirminą, smegenų neuronų aktyvumą.

„Norint suprasti šiuos išsamius neuronų vaizdavimo duomenų rinkinius, bus svarbu apsvarstyti, kaip jie susiję su visos smegenų produkcija: visas elgesio rezultatų, kuriuos sukuria gyvūnas, repertuaras“, - sakė Flavellis.

Kiti šio straipsnio autoriai yra Yung-Chi Huang ir Saba Baskoylu.

Tyrimą palaikė Nacionalinis mokslo fondas, Nacionaliniai sveikatos institutai, JPB fondas ir Smegenų ir elgesio tyrimų fondas.

Atsakomybės apribojimas: AAAS ir „EurekAlert“! neatsako už „EurekAlert“ paskelbtų naujienų pranešimų tikslumą! prisidedančioms institucijoms arba už bet kokios informacijos naudojimą per „EurekAlert“ sistemą.


Neurono ir glia jungtis glutationo metabolizme

Dopaminas ir GSH

DA metabolizmas buvo glaudžiai susijęs su smegenų GSH metabolizmo pokyčiais, nes DA injekcija į striatumą sumažina GSH kiekį šioje smegenų srityje. Šis GSH praradimas greičiausiai yra katecholamino DA cheminės reakcijos su GSH pasekmė ir susidaro 5-glutationil dopaminas. Ši GSH reakcija su DA taip pat vyksta auginamuose astrocituose. Čia DA turi du nepriklausomus poveikius GSH metabolizmui, priklausomai nuo taikomos DA koncentracijos. Esant mažoms mikromolinėms koncentracijoms, DA reaguoja su nuo astrocitų išsiskiriančia GSH nuo superoksido priklausomos reakcijos, tuo tarpu esant didelei mikromolinei koncentracijai H2O2 generuojamas DA autoksidacijos būdu, po kurio seka ląstelės GPx katalizuota GSH oksidacija ir tolesnis GSSG eksportas per MRP1. Abu DA poveikiai astrocitų GSH metabolizmui gali prisidėti prie pastebėto GSH praradimo striatume po DA injekcijos į šią smegenų sritį. Tačiau kadangi nuo superoksido priklausoma DA reakcija su GSH vyksta esant tik 1 μM DA koncentracijai, ši reakcija atrodo ypač svarbi patologinėms situacijoms. Didelis GSH DA konjugato kiekis, surastas po DA injekcijos į smegenis, rodo, kad DA iš tikrųjų reaguoja in vivo su GSH. Tokie procesai taip pat vyksta patologinėmis sąlygomis, kaip rodo padidėjęs DA konjugatų kiekis PD pacientų substantia nigra.

Ekstraląsteliniai GSH konjugatai paverčiami atitinkamais cisteinilo konjugatais γ-GT ir aminopeptidazės. DA ir jo darinių cisteinilo konjugatai yra neurotoksiški. Kai kurie iš šių junginių slopina mitochondrijų kvėpavimo grandinės I komplekso aktyvumą ir taip pat α-ketoacidų dehidrogenazės kompleksai. Šie stebėjimai yra svarbūs PD, nes PD pacientų substantia nigra sumažėjęs I komplekso aktyvumas ir sumažėjęs imuninis dažymas. αStebimas ketoglutarato dehidrogenazės kompleksas. Taigi, be tarpląstelinio GSH pirmtako cisteino tiekimo neuronams sutrikimo, GSH reakcija su DA gali sukelti neurotoksinius junginius iš DA tioeterių, kurie trukdo neuronų energijos apykaitai. Abu poveikiai gali prisidėti prie nigralinio GSH praradimo, selektyvaus nigrostriatinės sistemos pažeidžiamumo ir neuronų degeneracijos PD pacientų materialinėje nigroje.


KOKAINAS, DOPAMINAS IR RIBINĖ SISTEMA

Kokainas gamina dopaminą visur, kur smegenys turi dopamino pernešėjų. Tačiau jo gebėjimas sukelti malonumą ir euforiją, kontrolės praradimas ir priverstinis atsakas į su narkotikais susijusius ženklus gali būti siejamas su jo poveikiu tarpusavyje sujungtų smegenų priekinės dalies, sudarančios limbinę sistemą, rinkiniui (Hyman ir Malenka, 2001 Kalivas ir McFarland, 2003 Koob, Sanna ir Bloom, 1998 Nestler, 2001). Dopamino reaguojančios ląstelės yra labai koncentruotos šioje sistemoje, kuri kontroliuoja emocines reakcijas ir susieja jas su prisiminimais.

Viena iš limbinės sistemos dalių, branduolys accumbens (NAc), atrodo, yra svarbiausia kokaino koncentracijos vieta. Kai stimuliuoja dopaminas, NAc ląstelės sukelia malonumo ir pasitenkinimo jausmą. Natūrali šio atsako funkcija yra padėti mums sutelkti dėmesį į veiklą, skatinančią pagrindinius biologinius išgyvenimo ir dauginimosi tikslus. Pavyzdžiui, kai ištroškęs žmogus geria ar kažkas patiria orgazmą, dopaminerginės ląstelės užlieja NAc dopamino molekulėmis. Gaunančios ląstelės ir#x02019 atsakas leidžia mums jaustis gerai ir norėti pakartoti tą malonumą bei dar kartą patirti tą malonumą.

Dirbtinai sukeldamas dopamino kaupimąsi NAc, kaip aprašyta aukščiau, kokainas sukelia nepaprastai galingus malonumo jausmus. Dopamino kiekis, prisijungęs prie receptorių NAc po kokaino dozės, gali viršyti kiekius, susijusius su natūralia veikla, sukeldamas didesnį malonumą nei troškulio malšinimas ar seksas. Tiesą sakant, kai kurie laboratoriniai gyvūnai, jei jiems bus suteikta galimybė, ignoruos maistą ir toliau vartos kokainą, kol išalks.

Limbinė sistema taip pat apima svarbius atminties centrus, esančius regionuose, vadinamuose hipokampu ir migdoliniu kūnu. Šie atminties centrai padeda mums prisiminti tai, ką padarėme ir dėl kurių atsirado malonumų, susijusių su dopamino išsiskyrimu NAc, pavyzdžiui, kur radome vandens ir kaip pritraukėme draugą. Kai kas nors patiria didelį kokaino kiekį, šie regionai įsimena prisiminimus apie intensyvų malonumą, taip pat žmones, vietas ir dalykus, susijusius su narkotikais. Nuo to laiko grįžimas į vietą, kur vartojo kokainą arba tiesiog pamatė su kokainu susijusių daiktų vaizdus, ​​sukelia emociškai įkrautus prisiminimus ir norą pakartoti patirtį. Mokslininkai mano, kad pakartotinis kokaino poveikis ir su juo susiję dopamino šuoliai keičia šias ląsteles taip, kad galiausiai sąmoningą atmintį ir norą paverčia beveik prievarta reaguoti į užuominas ieškant ir vartojant narkotikus.

Trečioji limbinė sritis, priekinė žievė, yra ta vieta, kur smegenys integruoja informaciją ir sveria skirtingus veiksmų būdus. Priekinė žievė veikia kaip stabdis kitose limbinės sistemos srityse, kai nusprendžiame atsisakyti malonumo, kad išvengtume neigiamų pasekmių. Veikla čia gali padėti nepriklausomam asmeniui įsiklausyti į pražūtingą tolesnio piktnaudžiavimo kokainu prognozę ir slopinti potraukį vartoti narkotikus, kylančius iš NAc, hipokampo ir migdolos. Tačiau kai kas nors tampa priklausomas, priekinė žievė sutrinka ir mažiau linkusi įveikti potraukį (Nestler ir Malenka, 2004 Volkow, Fowler ir Wang, 2003).


Kaip interpretuoti šį dopamino neuronų signalizacijos vaizdavimą? - Biologija

Tarp daugelio neuromoduliatorių, kuriuos žinduolių smegenys naudoja grandinės funkcijai ir plastiškumui reguliuoti, dopaminas (DA) išsiskiria kaip vienas iš galingiausių elgesio. DA signalizacijos sutrikimai yra susiję su daugelio neuropsichiatrinių ligų, įskaitant Parkinsono ligą (PD), priklausomybę, šizofreniją, obsesinį kompulsinį sutrikimą ir Tourette sindromą, patogenezėje arba yra naudojami gydant. Nors tikslūs mechanizmai, kuriuos DA naudoja savo elgesiui kontroliuoti, nėra visiškai suprantami, žinoma, kad DA reguliuoja daugelį elektrinių ir biocheminių neuronų funkcijos aspektų, įskaitant jaudrumą, sinaptinį perdavimą, integraciją ir plastiškumą, prekybą baltymais ir genų transkripciją. Šioje apžvalgoje aptariame DA veiksmus jonų ir sinapsių signalizacijai prefrontalinės žievės ir striatumo neuronuose - smegenų srityse, kuriose manoma, kad dopaminerginė disfunkcija yra pagrindinė liga.


Nuorodos

Schultz, W. Daugybė dopamino funkcijų skirtingais laiko kursais. Ann. Kun. Neurosci. 30, 259–288 (2007).

Ljungberg, T., Apicella, P. & amp. Schultz, W. Beždžionių dopamino neuronų atsakymai mokantis elgesio reakcijų. J. Neurophysiol. 67, 145–163 (1992).

Schultz, W., Dayan, P. & amp; Montague, R. R. Neuroninis prognozavimo ir atlygio substratas. Mokslas 275, 1593–1599 (1997).

Schultz, W. Prognozuojamas dopamino neuronų atlygio signalas. J. Neurophysiol. 80, 1–27 (1998).

Waelti, P., Dickinson, A. & amp; Schultz, W. Dopamino atsakymai atitinka pagrindines formaliojo mokymosi teorijos prielaidas. Gamta 412, 43–48 (2001).

Tobler, P. N., Dickinson, A. & amp; Schultz, W. Prognozuojamo dopamino neuronų atlygio kodavimas sąlygoto slopinimo paradigmoje. J. Neurosci. 23, 10402–10410 (2003).

Bayer, H. M. & amp; Glimcher, P. W. Midbrain dopamino neuronai koduoja kiekybinio atlygio prognozavimo klaidos signalą. Neuronas 47, 129–141 (2005).

Pan, W.-X., Schmidt, R., Wickens, J. R. & amp. Hyland, B. I. Dopamino ląstelės reaguoja į numatomus įvykius klasikinio kondicionavimo metu: įrodymai apie tinkamumo pėdsakus atlygio mokymosi tinkle. J. Neurosci. 25, 6235–6242 (2005).

Lak, A., Stauffer, W. R. & amp; Schultz, W. Dopamino prognozavimo klaidų atsakymai integruoja subjektyvią vertę iš skirtingų atlygio aspektų. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 111, 2343–2348 (2014).

Fiorillo, C. D., Tobler, P. N. & amp. Schultz, W. Diskamino dopamino neuronų diskretiškas atlygio tikimybės ir neapibrėžties kodavimas. Mokslas 299, 1898–1902 (2003).

Schultz, W., Ruffieux, A. & amp. Aebischer, P. Beždžionės substantia nigra pars compacta neuronų veikla, susijusi su motoriniu aktyvinimu. Galioj. Brain Res. 51, 377–387 (1983).

Schultz, W. Vidurinių smegenų dopamino neuronų atsakas į beždžionės elgesio stimulus. J. Neurophysiol. 56, 1439–1462 (1986).

DeLong, M. R., Crutcher, M. D. & amp; Georgopoulos, A. P. Judėjimo ir vienaląsčių išskyrų santykiai besielgiančios beždžionės materia nigra. J. Neurosci. 3, 1599–1606 (1983).

Romo, R. & amp. Schultz, W. Beždžionės vidurio smegenų dopamino neuronai: atsakų į aktyvų prisilietimą nenumatyti atvejai savarankiškų rankų judesių metu. J. Neurophysiol. 63, 592–606 (1990).

Chiodo, L. A., Antelman, S. M., Caggiula, A. R. & amp; Lineberry, C. G. Jutiminiai dirgikliai keičia dopamino (DA) neuronų išsiskyrimo greitį: įrodymai apie du funkcinius DA ląstelių tipus materia nigra. Brain Res. 189, 544–549 (1980).

Steinfels, G. F., Heym, J., Strecker, R. E. & amp. Jacobs, B. L. Laisvai judančių kačių dopaminerginio vieneto elgesio koreliacijos. Brain Res. 258, 217–228 (1983).

Schultz, W. & amp. Romo, R. Nigrostriatinio dopamino neuronų atsakas į didelio intensyvumo somatosensorinę stimuliaciją anestezuotoje beždžionėje. J. Neurophysiol. 57, 201–217 (1987).

Schultz, W. & amp. Romo, R. Beždžionės vidurio smegenų dopamino neuronai: atsakų į dirgiklius nenumatyti atvejai, sukeliantys neatidėliotinas elgesio reakcijas. J. Neurophysiol. 63, 607–624 (1990).

Mirenowicz, J. & amp. Schultz, W. Preferencinis vidurio smegenų dopamino neuronų aktyvavimas apetitinių, o ne bauginančių dirgiklių dėka. Gamta 379, 449–451 (1996).

Horvitz, J. C., Stewart, T. & amp. Jacobs, B. L. Ventralinio tegmentalinio dopamino neuronų sprogimo aktyvumą sukelia jutimo dirgikliai budrioje katėje. Brain Res. 759, 251–258 (1997).

Guarraci, F. A. & amp. Kapp, B. S. Skilvelinės tegmentalinės srities dopaminerginių neuronų elektrofiziologinis apibūdinimas diferencinio pavloviško baimės kondicionavimo metu budriam triušiui. Elgesys. Brain Res. 99, 169–179 (1999).

Joshua, M., Adler, A., Mitelman, R., Vaadia, E. & amp; Bergman, H. Midbrain dopaminerginiai neuronai ir striatiniai cholinerginiai interneuronai koduoja skirtumą tarp atlygio ir baisių įvykių skirtingose ​​tikimybinių klasikinių kondicionavimo tyrimų epochose. J. Neurosci. 28, 11673–11684 (2008).

Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, D. I. & amp Ungless, M. A. Fazinis dopamino neuronų sužadinimas ventralinėje VTA kenksmingais dirgikliais. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 106, 4894–4899 (2009).

Matsumoto, M. & amp; Hikosaka, O. Dviejų tipų dopamino neuronai aiškiai perteikia teigiamus ir neigiamus motyvacinius signalus. Gamta 459, 837–841 (2009).

Fiorillo, C. D., Song, M. R. & amp. Yun, S. R. Daugiafazė laiko dinamika, reaguojanti į smegenų vidurio dopamino neuronų reakciją į apetitą ir vengimą skatinančius dirgiklius. J. Neurosci. 33, 4710–4725 (2013).

Fiorillo, C. D., Yun, S. R. & amp. Song, M. R. Įvairovė ir vienalytiškumas tarpinių smegenų dopamino neuronų reakcijose. J. Neurosci. 33, 4693–4709 (2013).

Fiorillo, C. D. Dvi vertės dimensijos: dopamino neuronai reiškia atlygį, bet ne baimę. Mokslas 341, 546–549 (2013).

Thorpe, S. J., Rolls, E. T. & amp; Maddison, S. Orbitofrontalinė žievė: neuronų aktyvumas besielgiančioje beždžionėje. Galioj. Brain Res. 49, 93–115 (1983).

Ravel, S., Legallet, E. & amp. Apicella, P. Beždžionės striatumo toniškai aktyvių neuronų atsakymai diskriminuoja motyvuotai priešingus dirgiklius. J. Neurosci. 23, 8489–8497 (2003).

Roitmanas, M. F., Wheeleris, R. A. ir A. Carelli, R. M. Nucleus accumbens neuronai yra įgimtai pritaikyti naudingiems ir bauginantiems skonio dirgikliams, koduoja jų prognozes ir yra susiję su variklio galia. Neuronas 45, 587–597 (2005).

Paton, J. J., Belova, M. A., Morrison, S. E. & amp; Salzman, C. D. Primatų migdolinis kūnas vaizduoja teigiamą ir neigiamą regėjimo dirgiklių vertę. Gamta 439, 865–870 (2006).

Amemori, K.-I. & amp; Graybiel, A. M. Lokalizuota primatų ikimokyklingosios žievės žievės mikrostimuliacija sukelia neigiamą sprendimų priėmimą. Nat. Neurosci. 15, 776–785 (2012).

Nomoto, K., Schultz, W., Watanabe, T. & amp; Sakagami, M. Laikinai pratęsė dopamino atsaką į suvokiamai reikalaujančius atlygį numatančius stimulus. J. Neurosci. 30, 10692–10702 (2010).

Kobayashi, S. & amp; Schultz, W. Apdovanojimo kontekstas išplės dopamino signalus į neatlygintinus dirgiklius. Curr. Biol. 24, 56–62 (2014).

Stauffer, W. R., Lak, A. & amp; Schultz, W. Dopamino atlygio prognozavimo klaidų atsakymai atspindi ribinį naudingumą. Curr. Biol. 24, 2491–2500 (2014).

Bushnell, M. C., Goldberg, M. E. & amp; Robinson, D. L. Beždžionių smegenų žievės vizualinių atsakų elgesio stiprinimas. I. Moduliacija užpakalinėje parietalinėje žievėje, susijusi su selektyviu regos dėmesiu. J. Neurophysiol. 46, 755–772 (1981).

Treue, S. & amp; Maunsell, J. H. R. Dėmesingas regos judesio apdorojimo moduliavimas žievės srityse MT ir MST. Gamta 382, 539–541 (1996).

Womelsdorf, T., Anton-Erxleben, K., Pieper, F. & amp; Treue, S. Dinaminiai regos receptorių laukų poslinkiai žievės srityje MT erdviniu dėmesiu. Nat. Neurosci. 9, 1156–1160 (2006).

Nardo, D., Santangelo, V. & amp. Macaluso, E. Stimulus orientuotas orientavimasis į erdvinį dėmesį sudėtingoje dinamiškoje aplinkoje. Neuronas 69, 1015–1028 (2011).

Annic, A., Bocquillon, P., Bourriez, J.-L., Derambure, P. & amp. Dujardin, K. Stimulinio ir į tikslą nukreipto dėmesio poveikis priešlaikiniam žievės atsako į klausos impulsą slopinimui. Clin. Neurofiziolis. 125, 1576–1588 (2014).

Thompson, K. G., Hanes, D. P., Bichot, N. P. & amp Schall, J. D. Suvokimo ir motorinio apdorojimo stadijos, nustatytos makakų priekinio akies lauko neuronų veikloje vizualinės paieškos metu. J. Neurophysiol. 76, 4040–4055 (1996).

Ipata, A. E., Gee, A. L., Bisley, J. W. & amp. Goldberg, M. E. Neuronai šoninėje intraparietalinėje srityje sukuria prioritetinį žemėlapį, derindami skirtingus signalus. Galioj. Brain Res. 192, 479–488 (2009).

Ipata, A. E., Gee, A. L. ir Goldberg, M. E. Funkcijos dėmesys sukelia konkrečiai užduočiai būdingą modelio selektyvumą V4 neuronuose. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 109, 16778–16785 (2012).

Pooresmaeili, A., Poort, J. & amp; Roelfsema, P. R. Vienalaikis atranka pagal objektinį dėmesį regos ir priekinėje žievėje. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 111, 6467–6472 (2014).

Shadlen, M. N. & amp. Newsome, W. T. Neuroninis suvokimo sprendimo pagrindas rezus beždžionės parietalinėje žievėje (plotas LIP). J. Neurophysiol. 86, 1916–1936 (2001).

Roitman, J. D. & amp; Shadlen, M. N. Neuronų atsakas šoninėje intraparietalinėje srityje atliekant kombinuotą vizualinės diskriminacijos reakcijos laiko užduotį. J. Neurosci. 22, 9475–9489 (2002).

Ringach, D. L., Hawken, M. J. & amp. Shapley, R. Orientacijos derinimo dinamika makakų pirminėje regos žievėje. Gamta 387, 281–284 (1997).

Sugase, Y., Yamane, S., Ueno, S. & amp; Kawano, K. Visuotinė ir smulki informacija, užkoduota pavienių neuronų laikinoje regos žievėje. Gamta 400, 869–873 (1999).

Bredfeldt, C. E. & amp. Ringach, D. L. Erdvinio dažnio derinimo dinamika makakoje V1. J. Neurosci. 22, 1976–1984 (2002).

Hedgé, J. & amp; Van Essen, D. C. Formos analizės laikinoji dinamika makakų regėjimo srityje V2. J. Neurophysiol. 92, 3030–3042 (2004).

Roelfsema, P. R., Tolboom, M. & amp. Khayat, P. S. Skirtingos pirminės regos žievės ypatybių, figūrų ir selektyvaus dėmesio apdorojimo fazės. Neuronas 56, 785–792 (2007).

Hedgé, J. Vizualinio suvokimo laiko eiga: apdorojimas nuo šiurkščio iki smulkaus ir ne tik. Prog. Neurobiolis. 84, 405–439 (2008).

Lak, A., Arabzadeh, E., Harris, J. A. & amp. Diamond, M. E. Koreliuojamas triukšmo fiziologinis ir suvokimo poveikis lytėjimo dirgiklyje. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 107, 7981–7986 (2010).

Hung, C. P., Kreiman, G., Poggio, T. & amp; DiCarlo, J. J. Greitas objekto tapatybės nuskaitymas iš makakos prastesnės laikinosios žievės. Mokslas 310, 863–866 (2005).

Ambroggi, F., Ishikawa, A., Fields, H. L. & amp. Neuronas 59, 648–661 (2008).

Peck, C. J., Lau, B. & amp; Salzman, C. D. Primatų migdolas sujungia informaciją apie erdvę ir vertę. Nat. Neurosci. 16, 340–348 (2013).

Mogami, T. & amp. Tanaka, K. Apdovanojimų asociacija veikia neuronų atsaką į regos dirgiklius makakos TE ir perirhinalinėse žievėse. J. Neurosci. 26, 6761–6770 (2006).

Stanisor, L., van der Togt, C., Pennartz, C. M. A. & amp; Roelfsema, P. R. Vieningas dėmesio ir atlygio atrankos signalas pirminėje regos žievėje. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 110, 9136–9141 (2013).

Morris, G., Arkadir, D., Nevet, A., Vaadia, E. & amp; Bergman, H. Sutapimas, bet skirtingi pranešimai apie vidurio smegenų dopaminą ir striatinius toniškai aktyvius neuronus. Neuronas 43, 133–143 (2004).

Diena, J. J., Roitmanas, M. F. & amp; Wightmanas, R. M. ir A. Carelli, R. M. Asociacinis mokymasis skatina dinaminius dopamino signalizacijos poslinkius branduolyje accumbens. Nat. Neurosci. 10, 1020–1028 (2007).

Kobayashi, S. & amp. Schultz, W. Atlygio vėlavimo įtaka dopamino neuronų atsakams. J. Neurosci. 28, 7837–7846 (2008).

Fiorillo, C. D., Newsome, W. T. & amp. Schultz, W. Atlyginimo prognozavimo laiko tikslumas dopamino neuronuose. Nat. Neurosci. 11, 966–973 (2008).

Budygin, E. A. ir kt. Bauginantis stimulas skirtingai sukelia dopamino išsiskyrimą atlygio regionuose. Neuromokslas 201, 331–337 (2012).

Redgrave, P., Prescott, T. J. & amp; Gurney, K. Ar trumpalaikio dopamino atsakas yra per trumpas, kad būtų rodomas atlygis? Neurosci tendencijos. 22, 146–151 (1999).

Redgrave, P. & amp; Gurney, K. Trumpas latentinis dopamino signalas: vaidmuo atrandant naujus veiksmus? Nat. Kun. Neurosci. 7, 967–975 (2006).

Schultz, W., Apicella, P. & amp; Ljungberg, T. Beždžionių dopamino neuronų atsakymai į atlygį ir sąlyginius dirgiklius per nuoseklius mokymosi uždelsto atsako uždavinius. J. Neurosci. 13, 900–913 (1993).

Mitchell, D. S. & amp. Gormezano, I. Vandens trūkumo poveikis klasikiniam triušio žandikaulio judesio atsako apetitui. Mokytis. Motyvuoti. 1, 199–206 (1970).

Mackintoshas, ​​N. J. Gyvūnų mokymosi psichologija (Akademinė spauda, ​​1974).

Ljungberg, T., Apicella, P. & amp. Schultz, W. Beždžionių vidurio smegenų dopamino neuronų atsakymai uždelsto kaitaliojimo metu. Brain Res. 586, 337–341 (1991).

Pearce, J. M. & amp. Hall, G. Pavlovo kondicionavimo modelis: sąlyginių, bet ne besąlyginių dirgiklių veiksmingumo variacijos. Psicholis. Rev. 87, 532–552 (1980).

Chelazzi, L. ir kt. Erdvinių prioritetų žemėlapių keitimas mokantis atlygio. J. Neurosci. 34, 8594–8604 (2014).

Darvinas, C. Apie rūšių kilmę natūralios atrankos būdu arba palankių rasių išsaugojimą kovojant už gyvybę (John Murray, 1859).

Montague, P. R., Dayan, P. & amp; Sejnowski, T. J. Mezencefalinių dopamino sistemų sistema, pagrįsta nuspėjamuoju Hebbian mokymusi. J. Neurosci. 16, 1936–1947 (1996).

Tobler, P. N., Fiorillo, C. D. & amp; Schultz, W. Adaptyvus atlygio vertės kodavimas pagal dopamino neuronus. Mokslas 307, 1642–1645 (2005).

Enomoto, K. ir kt. Dopamino neuronai išmoksta koduoti ilgalaikę daugelio ateities atlygių vertę. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 108, 15462–15467 (2011).

Richards, J. B., Mitchell, S. H., de Wit, H. & amp; Seiden, L. S. Žiurkių nuolaidų funkcijų nustatymas naudojant koregavimo sumos procedūrą. J. Exp. Anal. Elgesys. 67, 353–366 (1997).

Diena, J. J., Jonesas, J. L., Wightmanas, R. M. ir A. Carelli, R. M. Phasic accumbens dopamino išsiskyrimas koduoja su pastangomis ir vėlavimu susijusias išlaidas. Biol. Psichiatras. 68, 306–309 (2010).

Paskalis, B. Penzas (1658–1662) (Hackett, 2004).

Bernoulli, D. Theoriae novae de mensura sortis egzempliorius. Comentarii Academiae Scientiarum Imperialis Petropolitanae 5, 175–192 (1738) vertimas į anglų kalbą pateikiamas naujos rizikos matavimo teorijos ekspozicijoje. Ekonometrija 22, 23–36 (1954).

Benthamas, J. Įvadas į moralės principą ir įstatymus (Blackwell, 1948).

von Neumannas, J. ir Morgensternas, O. Žaidimų ir ekonominio elgesio teorija (Princeton Univ. Press, 1944).

Kahneman, D. & amp; Tversky, A. Perspektyvos teorija: rizikingų sprendimų analizė. Ekonometrija 47, 263–291 (1979).

Luce, R. D. Individualaus pasirinkimo elgesys: teorinė analizė (Wiley, 1959).

Kagel, J. H., Battalio, R. C. ir amp. Green, L. Ekonominio pasirinkimo teorija: eksperimentinė gyvūnų elgesio analizė (Cambridge Univ. Press, 1995).

Mas-Colell, A., Whinston, M. & amp. Green, J. Mikroekonominė teorija (Oxford Univ. Press, 1995).

Savage, L. J. Statistikos pagrindai (Wiley, 1954).

Debreu, G. Kardinalus naudingumas netikėtai susiklosčiusiems poroms tikros perspektyvos. Ekon. Stud. 26, 174–177 (1959).

Rothschild, M. & amp. Stiglitz, J. E. Didėjanti rizika: I. A apibrėžimas. J. Ekon. Teorija 2, 225–243 (1970).

Caraco, T., Martindale, S. & amp; Whitham, T. S. Empirinis rizikai jautrių pašarų pasirinkimo įrodymas. Anim. Elgesys. 28, 820–830 (1980).

Machina, M. J. Pasirinkimas neapibrėžtumu: problemos išspręstos ir neišspręstos. J. Ekon. Perspektyva. 1, 121–154 (1987).

McCoy, A. N. & amp; Platt, M. L. Rizikai jautrūs neuronai makakos užpakalinėje cinguliacinėje žievėje. Nat. Neurosci. 8, 1220–1227 (2005).

O'Neill, M. & amp; Schultz, W. Atlygio rizikos kodavimas, kuris skiriasi nuo atlygio vertės orbitofrontaliniuose neuronuose. Neuronas 68, 789–800 (2010).

Prelec, D. & amp; Loewenstein, G. Sprendimų priėmimas laikui bėgant ir esant neapibrėžtumui: bendras požiūris. Vadybos mokslas. 37, 770–786 (1991).

Weberis, B. J. & amp. Chapmanas, G. B. Žaidžiant žemės riešutus: kodėl rizika dažniau pasitaiko azartiniams lošimams su mažu statymu? Vargonas. Elgesys. Hum. Decis. Procesas. 97, 31–46 (2005).

Fehr-Duda, H., Bruhin, A., Epper, T. & amp. Schubert, R. Racionalumas didėja: kodėl santykinis vengimas rizikuoti didėja didinant akcijų dydį. J. Rizika Neaiški. 40, 147–180 (2010).

Krepsas, D. M. Mikroekonominės teorijos kursas (Pearson Education, 1990).

Friedman, M. & amp; Savage, L. J. Naudingumo, susijusio su rizika, pasirinkimo analizė. J. Polit. Ekon. 56, 279–304 (1948).

Markowitz, H. Turto naudingumas. J. Polit. Ekon. 6, 151–158 (1952).

Jones, S. R., Garris, P. A. & amp; Wightman, R. M. Skirtingi kokaino ir nomifenzinų poveikiai dopamino įsisavinimui uodegoje-putamene ir branduolyje. J. Pharmacol. Galioj. Ther. 274, 396–403 (1995).

Calabresi, P. ir kt. Dopaminas ir cAMP reguliuojamas 32 kDa fosfoproteinas kontroliuoja ir ilgalaikę striatalinę depresiją, ir ilgalaikį stiprinimą, priešingas sinaptinio plastiškumo formas. J. Neurosci. 20, 8443–8451 (2000).

Gurden, H., Takita, M. & amp. Jay, T. M. Esminis D1, bet ne D2 receptorių vaidmuo nuo NMDA receptorių priklausomame ilgalaikiame stiprinime hipokampo-prefrontalinės žievės sinapsėse in vivo. J. Neurosci. 20, RC106 (2000).

Reynolds, J. N. J., Hyland, B. I. & amp. Wickens, J. R. Ląstelinis su atlygiu susijusio mokymosi mechanizmas. Gamta 413, 67–70 (2001).

Pawlak, V. & amp. Kerr, J. N. D. Dopamino receptorių aktyvacija reikalinga, kad plastiškumas priklausytų nuo kortikosterialaus smaigalio laiko. J. Neurosci. 28, 2435–2446 (2008).

Shen, W., Flajolet, M., Greengard, P. & amp. Surmeier, D. J. Dichotominė dopaminerginė striatinio sinapsinio plastiškumo kontrolė. Mokslas 321, 848–851 (2008).

Zhang, J.-C., Lau, P.-M. & amp. Bi, G.-Q. Padidėjęs jautrumas ir laikino STDP kontrasto praradimas dopaminerginiu moduliavimu hipokampo sinapsėse. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 106, 1328–1333 (2009).

Yagishita, S. ir kt. Kritinis dopamino veiksmų laikotarpis, susijęs su dendritinių stuburo struktūriniu plastiškumu. Mokslas 345, 1616–1620 (2014).

Tsai, H.-C. ir kt. Elgesio sąlygojimui pakanka fazinio šaudymo dopaminerginiuose neuronuose. Mokslas 324, 1080–1084 (2009).

Witten, I. B. ir kt. Rekombinazės vairuotojo žiurkių linijos: įrankiai, metodai ir optogenetinis pritaikymas dopamino sukeltam sustiprinimui. Neuronas 72, 721–733 (2011).

Adamantidis, A. R. ir kt. Optogenetinis daugelio atlygio siekiančio elgesio fazių dopaminerginio moduliavimo tardymas. J. Neurosci. 31, 10829–10835 (2011).

Kim, K. M. ir kt. Operantui sustiprinti pakanka optogenetinės laikino dopamino neuronų aktyvacijos natūralaus atlygio mimikos. PLOS ONE 7, e33612 (2012).

Steinbergas, E. E. ir kt. Priežastinis ryšys tarp prognozavimo klaidų, dopamino neuronų ir mokymosi. Nat. Neurosci. 16, 966–973 (2013).

Ilango, A. ir kt. Panašūs „substantia nigra“ ir ventralinio tegmentalinio dopamino neuronų vaidmenys apdovanojime ir pasibjaurėjime. J. Neurosci. 34, 817–822 (2014).

Kravitz, A. V., Tye, L. D. & amp. Kreitzer, A. C. Skirtingi tiesioginio ir netiesioginio kelio striatinių neuronų vaidmenys stiprinant. Nat. Neurosci. 15, 816–818 (2012).

Schultz, W. Neuronų atlygio ir sprendimų signalai: nuo teorijų iki duomenų. Physiol. Rev. 95, 853–951 (2015).

Morris, G., Nevet, A., Arkadir, D., Vaadia, E. & amp; Bergman, H. Midbrain dopamino neuronai koduoja sprendimus dėl būsimų veiksmų. Nat. Neurosci. 9, 1057–1063 (2006).

Padoa-Schioppa, C. & amp. Assad, J. A. Neuronai orbitofrontalinėje žievėje koduoja ekonominę vertę. Gamta 441, 223–226 (2006).

Cai, X., Kim, S. & amp. Lee, D. Heterogeninis laiko diskontuotų verčių kodavimas nugaros ir pilvo striatume tarplaikinio pasirinkimo metu. Neuronas 69, 170–182 (2011).

Kennerley, S. W., Behrens, T. E. J. & amp. Wallis, J. D. Dviguba vertės skaičiavimų disociacija orbitofrontaliniuose ir priekiniuose cinguliaciniuose neuronuose. Nat. Neurosci. 14, 1581–1589 (2011).

Taigi, N.-Y. & amp. Stuphorn, V. Papildomas akių laukas koduoja atlygio prognozavimo klaidą. J. Neurosci. 32, 2950–2963 (2012).

Samejima, K., Ueda, Y., Doya, K. & amp. Kimura, M. Konkrečių veiksmų atlygio vertybių vaizdavimas striatume. Mokslas 310, 1337–1340 (2005).

Lau, B. & Glimcher, P. W. Value representations in the primate striatum during matching behavior. Neuronas 58, 451–463 (2008).

Ito, M. & Doya, K. Validation of decision-making models and analysis of decision variables in the rat basal ganglia. J. Neurosci. 29, 9861–9874 (2009).

Kim, H., Sul, J. H., Huh, N., Lee, D. & Jung, M. W. Role of striatum in updating values of chosen actions. J. Neurosci. 29, 14701–14712 (2009).

Seo, M., Lee, E. & Averbeck, B. B. Action selection and action value in frontal-striatal circuits. Neuronas 74, 947–960 (2012).

Brown, J. R. & Arbuthnott, G. W. The electrophysiology of dopamine (D2) receptors: a study of the actions of dopamine on corticostriatal transmission. Neuromokslas 10, 349–355 (1983).

Toan, D. L. & Schultz, W. Responses of rat pallidum cells to cortex stimulation and effects of altered dopaminergic activity. Neuromokslas 15, 683–694 (1985).

Mink, J. W. The basal ganglia: focused selection and inhibition of competing motor programs. Prog. Neurobiolis. 50, 381–425 (1996).

Zweifel, L. S. et al. Disruption of NMDAR-dependent burst firing by dopamine neurons provides selective assessment of phasic dopamine-dependent behavior. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 106, 7281–7288 (2009).

Aosaki, T., Graybiel, A. M. & Kimura, M. Effect of the nigrostriatal dopamine system on acquired neural responses in the striatum of behaving monkeys. Mokslas 265, 412–415 (1994).

Hernández-López, S., Bargas, J., Surmeier, D. J., Reyes, A. & Galarraga, E. D1 receptor activation enhances evoked discharge in neostriatal medium spiny neurons by modulating an L-type Ca 2+ conductance. J. Neurosci. 17, 3334–3342 (1997).

Hernández-López, S. et al. D2 dopamine receptors in striatal medium spiny neurons reduce L-type Ca 2+ currents and excitability via a novel PLCβ1-IP3-calcineurin-signaling cascade. J. Neurosci. 20, 8987–8995 (2000).

Tai, L.-H. & Lee, A. M., Benavidez, N., Bonci, A. & Wilbrecht, L. Transient stimulation of distinct subpopulations of striatal neurons mimics changes in action value. Nat. Neurosci. 15, 1281–1289 (2012).

Badrinarayan, A. et al. Aversive stimuli differentially modulate real-time dopamine transmission dynamics within the nucleus accumbens core and shell. J. Neurosci. 32, 15779–15790 (2012).

Lerner, T. et al. Intact-brain analyses reveal distinct information carried by SNc dopamine subcircuits. Ląstelė 162, 635–647 (2015).

Solomon, R. L. & Corbit, J. D. An opponent-process theory of motivation. Psicholis. Rev. 81, 119–145 (1974).

Oleson, E. B., Gentry, R. N., Chioma, V. C. & Cheer, J. F. Subsecond dopamine release in the nucleus accumbens predicts conditioned punishment and its successful avoidance. J. Neurosci. 32, 14804–14808 (2012).

Lammel, S. et al. Input-specific control of reward and aversion in the ventral tegmental area. Gamta 491, 212–217 (2012).

Stopper, C. M., Tse, M. T. L., Montes, D. R., Wiedman, C. R. & Floresco, S. B. Overriding phasic dopamine signals redirects action selection during risk/reward decision making. Neuronas 84, 177–189 (2014).

Christoph, G. R., Leonzio, R. J. & Wilcox, K. S. Stimulation of the lateral habenula inhibits dopamine-containing neurons in the substantia nigra and ventral tegmental area of the rat. J. Neurosci. 6, 613–619 (1986).

Ji, H. & Shepard, P. D. Lateral habenula stimulation inhibits rat midbrain dopamine neurons through a GABAA receptor-mediated mechanism. J. Neurosci. 27, 6923–6930 (2007).

Matsumoto, M. & Hikosaka, O. Lateral habenula as a source of negative reward signals in dopamine neurons. Gamta 447, 1111–1115 (2007).

Kapur, S. Psychosis as a state of aberrant salience: a framework linking biology, phenomenology, and pharmacology in schizophrenia. Esu. J. Psichiatrija 160, 13–23 (2003).

Robinson, T. E. & Berridge, K. C. The neural basis for drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Res. Rev. 18, 247–291 (1993).

Saunders, B. T. & Robinson, T. E. The role of dopamine in the accumbens core in the expression of Pavlovian-conditioned responses. Euras. J. Neurosci. 36, 2521–2532 (2012).

Rao, R. P. N. & Ballard, D. H. Predictive coding in the visual cortex: a functional interpretation of some extra-classical receptive-field effects. Nat. Neurosci. 2, 79–87 (1999).

Roeper, J. Dissecting the diversity of midbrain dopamine neurons. Neurosci tendencijos. 36, 336–342 (2013).

Fuster, J. M. Unit activity of prefrontal cortex during delayed-response performance: neuronal correlates of transient memory. J. Neurophysiol. 36, 61–78 (1973).

Apicella, P., Scarnati, E., Ljungberg, T. & Schultz, W. Neuronal activity in monkey striatum related to the expectation of predictable environmental events. J. Neurophysiol. 68, 945–960 (1992).

Hollerman, J. R., Tremblay, L. & Schultz, W. Influence of reward expectation on behavior-related neuronal activity in primate striatum. J. Neurophysiol. 80, 947–963 (1998).

Matsumoto, M. & Takada, M. Distinct representations of cognitive and motivational signals in midbrain dopamine neurons. Neuronas 79, 1011–1024 (2013).

Satoh, T., Nakai, S., Sato, T. & Kimura, M. Correlated coding of motivation and outcome of decision by dopamine neurons. J. Neurosci. 23, 9913–9923 (2003).

Bromberg-Martin, E. S. & Hikosaka, O. Lateral habenula neurons signal errors in the prediction of reward information. Neurosci gamta. 14, 1209–1216 (2011).

de Lafuente, O. & Romo, R. Dopamine neurons code subjective sensory experience and uncertainty of perceptual decisions. Proc. Natl Acad. Sci. JAV 49, 19767–19771 (2011).

Cohen, J. Y., Haesler, S., Vong, L., Lowell, B. B. & Uchida, N. Neuron-type-specific signals for reward and punishment in the ventral tegmental area. Gamta 482, 85–88 (2012).

Stuber, G. D., Wightman, R. M. & Carelli, R. M. Extinction of cocaine self-administration reveals functionally and temporally distinct dopaminergic signals in the nucleus accumbens. Neuronas 46, 661–669 (2005).

Howe, M. W., Tierney, P. L., Sandberg, S. G., Phillips, P. E. M. & Graybiel, A. M. Prolonged dopamine signalling in striatum signals proximity and value of distant rewards. Gamta 500, 575–579 (2013).

Chesselet, M. F. Presynaptic regulation of neurotransmitter release in the brain: facts and hypothesis. Neuromokslas 12, 347–375 (1984).

Sugam, J. A., Day, J. J., Wightman, R. M. & Carelli, R. M. Phasic nucleus accumbens dopamine encodes risk-based decision-making behavior. Biol. Psychiat. 71, 199–205 (2012).

Threlfell, S. et al. Striatal dopamine release is triggered by synchronized activity in cholinergic interneurons. Neuronas 75, 58–64 (2012).

Chuhma, N., Mingote, S., Moore, H. & Rayport, S. Dopamine neurons control striatal cholinergic neurons via regionally heterogeneous dopamine and glutamate signaling. Neuronas 81, 901–912 (2014).

Brimblecombe, K. R. & Cragg, S. J. Substance P weights striatal dopamine transmission differently within the striosome-matrix axis. J. Neurosci. 35, 9017–9023 (2015).

Robbins, T. W. & Arnsten, A. F. T. The neuropsychopharmacology of fronto-executive function: monoaminergic modulation. Ann. Kun. Neurosci. 32, 267–287 (2009).

Young, A. M. J., Joseph, M. H. & Gray, J. A. Increased dopamine release in vivo in nucleus accumbens and caudate nucleus of the rat during drinking: a microdialysis study. Neuromokslas 48, 871–876 (1992).

Grace, A. A. Phasic versus tonic dopamine release and the modulation of dopamine system responsivity: a hypothesis for the etiology of schizophrenia. Neuromokslas 41, 1–24 (1991).

Datla, K. P., Ahier, R. G., Young, A. M. J., Gray, J. A. & Joseph, M. H. Conditioned appetitive stimulus increases extracellular dopamine in the nucleus accumbens of the rat. Euras. J. Neurosci. 16, 1987–1993 (2002).

Cheng, J. J., de Bruin, J. P. C. & Feenstra, M. G. P. Dopamine efflux in nucleus accumbens shell and core in response to appetitive classical conditioning. Euras. J. Neurosci. 18, 1306–1314 (2003).

Young, A. M. J. Increased extracellular dopamine in nucleus accumbens in response to unconditioned and conditioned aversive stimuli: studies using 1 min microdialysis in rats. J. Neurosci. Meth. 138, 57–63 (2004).

Anzalone, A. et al. Dual control of dopamine synthesis and release by presynaptic and postsynaptic dopamine D2 receptors. J. Neurosci. 32, 9023–9034 (2012).

Grace, A. A., Floresco, S. B., Goto, Y. & Lodge, D. J. Regulation of firing of dopaminergic neurons and control of goal-directed behaviors. Neurosci tendencijos. 30, 220–227 (2007).


Brain's Dopamine: The Good, The Bad and The Ugly

You set out a goal for a game, and you achieved it. Apart from the cheerleaders in the arena, there is an internal cheerleader who makes you happy and gives you that motivated feeling. That is Dopamine. Dopamine in the brain is an important neurotransmitter that is often attributed to pleasure chemical. But that&rsquos not all it does research has identified the role of dopamine in fear, emotion and risk perception also. Just like it can motivate you to do more, it can also make you do less.

Too much of good is also dangerous, and one primary example is an addiction. Feeling of being high is due to the dopamine release during the rewarding experiences, and if one seeks out those pleasurable experiences regularly, that&rsquos an addiction.

Also, both healthy and unhealthy cues modulate dopamine levels, and our body responds in various ways to balance it &mdash the balance of dopamine levels in often termed as good health. Low levels of dopamine lead to an inability to feel pleasure, like in depression. Other problems associated with dopamine deficiency are fatigue, forgetfulness, obesity, trouble concentrating and difficulty in completing tasks. On the other side, excess dopamine is also bad as too much is associated with schizophrenia and psychosis. Want to know about the effects of dopamine watch the video.

With dopamine release in both desire and dread, it sure seems to be a boon and a bane. This double-edged sword sure does intrigue many scientists to investigate further. A 2018 study by researchers from the University of California, Berkeley, found yet another facet of Dopamine. The critical finding published in Neuron is that dopamine is also released in response to unpleasurable experiences, to prime the brain for future avoidance behavior.

"In addiction, people only look for the next reward, and they will take a lot of risks to get the next shot of drugs of abuse," said Stephan Lammel, a UC Berkeley assistant professor of molecular and cell biology and the senior author of a paper describing the results in the journal Neuron. "We currently do not know the neurobiological underpinnings of certain high-risk behaviors of individuals with addiction, such as sharing drug paraphernalia despite the proven risk of mortality and morbidity associated with it. An understanding of how drugs change neural circuits involved in aversion may have important implications for the persistent nature of drug-seeking behavior in the face of negative consequences."

Although some neuroscientists have long speculated about dopamine's potential role in the signaling of aversive events, its dual personality remained hidden until recently because the neurons in the brain that release dopamine in response to rewards is embedded in a different subcircuit than the neurons that release dopamine in response to aversive stimuli.

Johannes de Jong, the first author of the study, was able to simultaneously record from both dopamine subcircuits by implanting fiber optic cannulas in two brain regions&mdashseparated by just a few millimeters&mdashusing a new technology called fiber photometry.

"Our work delineates for the first time the precise brain circuitry in which learning about rewarding and aversive outcomes occurs," Lammel said. "Having separate neuronal correlates for appetitive and aversive behavior in our brain may explain why we are striving for ever-greater rewards while simultaneously minimizing threats and dangers. Such balanced behavior of approach-and-avoidance learning is surely helpful for surviving competition in a constantly changing environment."

The newly discovered role for dopamine aligns with an increasing recognition that the neurotransmitter has entirely different roles in different areas of the brain, exemplified by its function involuntary movement, which is affected in Parkinson's disease. The results also explain earlier conflicting experiments, some of which showed that dopamine increases in response to aversive stimuli, while others did not.

"We have moved away from considering dopamine neurons as just a homogeneous cell population in the brain that mediates reward and pleasure to a more defined, nuanced picture of the role of dopamine, depending on where it is released in the brain," Lammel said.

Most of what is known about dopamine has been inferred from studies in rodents and monkeys, where researchers recorded from cells in a specific region of the brain that only contains reward-responsive dopamine neurons. It is possible, Lammel said, that through sampling biases, dopamine neurons that respond to aversive stimulation had been missed.

According to the reigning "reward prediction error hypothesis," dopamine neurons are activated and produce dopamine when an action is more rewarding than we expect, but they remain at baseline activity when the reward matches our expectations and show depressed activity when we receive less reward than predicted.

Dopamine changes neural circuits and trains the brain&mdashfor better or worse&mdashto pursue the pleasurable and avoid the unpleasurable.

"Based on the reward prediction error hypothesis, the established tendency has been to emphasize dopamine involvement in reward, pleasure, addiction and reward-related learning, with less consideration of the involvement of dopamine in aversive processes," Lammel said.

To dissect the different dopamine subcircuits, de Jong and Lammel collaborated with the laboratory of Karl Deisseroth at Stanford University, who developed the fiber photometry technology a few years ago.

Fiber photometry involves threading thin, flexible fiber-optic wires into the brain and recording fluorescent signals given off by neurons and their axons that release dopamine. The fluorescent markers are inserted into the neurons via a virus that targets only these cells.

In previous experiments in monkeys, Lammel said, scientists had recorded from dopamine cells without knowing where in the brain the cells' axons reached, which could be areas millimeters from the cell body. Working with mice, de Jong recorded simultaneously from dopamine axons in the lateral and medial regions of an area called the nucleus accumbens, considered an integral part of the brain's reward circuits. He thus captured the activity of cells whose axons reach into these regions from the dopamine areas in the midbrain, specifically the ventral tegmental area.

To their surprise, axons in the medial area released dopamine in response to an aversive stimulus&mdasha mild electrical shock to the foot&mdashwhile those in the lateral area released dopamine only after positive stimuli.

"We have two different subtypes of dopamine cells: one population mediates attraction, and one mediates aversion, and they are anatomically separated," Lammel said.

He hopes that these findings can be confirmed in monkeys and humans, and lead to new approaches to understanding and treating addiction and other brain maladies.

The dopamine released when you read the beginning sure did motivate you to complete the article.


Β-catenin loss-of-function studies

β-catenin is absolutely required for the normal mouse embryogenesis. Global deletion of β-catenin results in embryonic lethality due to the gastrulation defects including an impairment in ectoderm development. Furthermore, β-catenin null embryos display failure of mesoderm development and axis formation. Consequently, resorption of the mutant embryos is nearly complete by 9.5 dpc ( Haegel et al., 1995 Huelsken et al., 2000). This early embryonic lethality thus precludes analyses of β-catenin function during later development. Therefore, conditional mouse genetic approaches ( Brault et al., 2001 Figure 1, upper) have been utilized to achieve loss of β-catenin function in various developmental systems, including mDA progenitors.

A Strategy to generate loss- and gain-of-function mutations at the β-catenin locus. Upon cre-mediated recombination, exons 2–6 are removed resulting in loss of functional β-catenin protein (upper). Exon 3 containing phosphorylation site is removed by cre-mediated recombination resulting in production of hypophosphorylated β-catenin protein (lower). As such, β-catenin protein is effectively stabilized and not tagged for degradation. Exons and introns are shown as gray boxes (1–15) and solid lines, respectively. Red triangles indicate loxP sequences. The PGK-neo-bpA cassette is shown in its transcriptional orientation. S33, serine 33 S37, serine 37 T41, threonine 41 S45, serine 45.

A Strategy to generate loss- and gain-of-function mutations at the β-catenin locus. Upon cre-mediated recombination, exons 2–6 are removed resulting in loss of functional β-catenin protein (upper). Exon 3 containing phosphorylation site is removed by cre-mediated recombination resulting in production of hypophosphorylated β-catenin protein (lower). As such, β-catenin protein is effectively stabilized and not tagged for degradation. Exons and introns are shown as gray boxes (1–15) and solid lines, respectively. Red triangles indicate loxP sequences. The PGK-neo-bpA cassette is shown in its transcriptional orientation. S33, serine 33 S37, serine 37 T41, threonine 41 S45, serine 45.

In the early midbrain, Wnt1/Wnt signaling is widespread ( McMahon and Bradley, 1990 Jho et al., 2002 Castelo-Branco et al., 2003 Zervas et al., 2004). Subsequently, Wnt1 expression is restricted to the FP region, roof plate, and isthmus. Other Wnts are also expressed in the ventral midbrain ( Castelo-Branco et al., 2003). Wnt/β-catenin signaling is detected at highest levels in the vicinity of these Wnt-rich regions. To determine the role of Wnt/β-catenin signaling in mDA progenitor specification and neurogenesis, β-catenin was conditionally ablated in the floor pate using a Shh::Cre driver ( Harfe et al., 2004). In such mutants, early midbrain Wnt/β-catenin signaling, as well as later signaling from the roof plate and isthmus, should remain intact, whereas FP Wnt/β-catenin signaling should be disrupted. In Shh::Creβ-catenin cKO embryos a decrease in numbers of mDA neurons was observed ( Joksimovic et al., 2009b Tang et al., 2009). mDA progenitors showed significant alterations in specification and neurogenesis ( Joksimovic et al., 2009b Tang et al., 2009). First, mDA progenitor expression of Lmx1a, Msx1, and Otx2 were downregulated, particularly in the medial most aspect of the mDA progenitor domain ( Joksimovic et al., 2009b). In contrast, Lmx1b and Foxa2 were not downregulated, and Lmx1b displays a slight increase in levels (( Joksimovic et al., 2009b) unpublished data). Next, decreased progenitor proliferation and loss of expression of the proneural gene Ngn2 as well as maintenance of Šš expression at the ventral midline were observed ( Joksimovic et al., 2009b). Consistent with this, a few neurons appeared to emanate from the mutant ventral midline. Thus, in the absence of β-catenin, cell fate specification and neurogenesis is altered and the midbrain FP becomes less neurogenic resulting in decreased numbers of postmitotic mDA neurons. In fact, by several molecular criteria, the midbrain FP in these mutants resembles the hindbrain FP ( Joksimovic et al., 2009b). Interestingly, this drastic phenotype and gene expression changes were not observed if β-catenin was deleted by using a later Nestin::Cre driver ( Tronche et al., 1999), which elicits recombination at ∼10.5−11.0 dpc ( Vernay et al., 2005). This indicates that canonical Wnt/β-catenin signaling is critical to mDA specification and neurogenesis during an early window approximately between 9 and 11 dpc. Nuo Nestin::Creβ-catenin cKOs were not analyzed beyond 12.5 dpc, it is still conceivable that β-catenin may have a later role in neurogenesis, albeit to a smaller extent.

β-catenin has also been deleted in a temporally controlled manner in the midbrain using a tamoxifen inducible, R26::CreER T2 driver (R26::CreER T2 β-catenin cKO) ( Chilov et al., 2010). In accordance with the previous reports ( Joksimovic et al., 2009b), Lmx1a was found to be downregulated in a stage-dependent manner, when tamoxifen was administered approximately up to 10.5 dpc. Similarly, Ngn2, Aldh1a1, and FGF8 were severely downregulated in these mutants. Interestingly, in such tamoxifen-dependent paradigms, deletion of the gene of interest is often mosaic. This mosaic deletion was exploited to demonstrate that Lmx1a is lost preferentially in cells lacking β-catenin. This suggests that β-catenin regulation of Lmx1a is largely achieved through cell autonomous mechanisms.

β-catenin also regulates spindle orientation and is required to maintain centrosomes and the microtubule network of mDA progenitors ( Chilov et al., 2011). Consistent with a previous report ( Tang et al., 2009), β-catenin was shown to be required to maintain cell polarity and adhesion features of mDA progenitors ( Chilov et al., 2011). The authors have also addressed function of phosphorylated β-catenin (pβ-catenin) at sites S33/S37/T41 and S45, normally phosphorylated by GSK-3β and CK1α, respectively. Phosphorylated pβ-catenin was detected in centrosomes of mDA progenitors. To address the functional significance of this localization, the authors generated conditional mutants in which exons 2–6 of one β-catenin allele are deleted (floxed Figure 1, upper) while the other one is lacking exon 3 encompassing CK1α and GSK-3β phosphorylation sites (stabilized Figure 1, lower). In certain features, these mutants displayed strikingly similar phenotype to mutants with both β-catenin alleles deleted, such as a severe reduction of centrosomes and collapsed microtubules. Importantly, failure of non-phosphorylated, stabilized β-catenin to rescue β-catenin null related phenotypes such as centrosome, microtubule, and polarity deficiencies does however indicate that full length S33/S37/T41/S45 pβ-catenin may have a particular function in maintaining these structures and features.

A caveat of removing β-catenin from a cell is the disruption of adherens junctions, which in turn may lead to significant phenotypes. Thus, in any β-catenin loss-of-function experiments, this possibility must be considered. Removal of β-catenin from the midbrain FP indeed results in the loss of integrity of the ventral midbrain neuroepithelium. Tang et al. (2009) clearly demonstrated that adherens junctions were disrupted in these mutant embryos. Despite the loss of adherens junctions and compromised integrity of the neuroepithelium, we favor the explanation that at least the gene expression changes observed in β-catenin loss-of-function mutants were largely due to defects in Wnt/β-catenin signaling rather than loss of adherens junctions. In β-catenin loss-of-function experiments, we observed a decrease in expression for Lmx1a, Otx2, Msx1, Ngn2 and an increase in Šš expression ( Joksimovic et al., 2009b). Conversely, in β-catenin gain-of-function experiments in the hindbrain, we observed exactly the opposite changes—an induction of Lmx1a, Otx2, Msx1, ir Ngn2 and a reduction in Šš ( Joksimovic et al., 2009b, 2012). Importantly, in these latter experiments, adherens junctions are largely unaffected, as one copy of the β-catenin gene is intact. Considering loss- and gain-of-function studies together, the simplest model is that Wnt/β-catenin signaling, but not disruption of adherens junctions, regulates Lmx1a, Otx2, Msx1, Ngn2, ir Šš expression (Figure 2). At least in the case of Lmx1a and Otx2, this model has been verified in embryonic stem cells ( Chung et al., 2009 Kriks et al., 2011 Kirkeby et al., 2012). Thus, loss of Wnt/β-catenin signaling likely accounts for significant aspects of the β-catenin loss-of-function phenotypes, although a role for adherens junctions cannot be ruled out. To help resolve this issue, a mouse line has been recently developed that selectively disrupts Wnt/β-catenin signaling with little effect on adherens junctions ( Valenta et al., 2011).

Wnt/β-catenin signaling promotes mDA specification, proliferation, and neurogenesis. (A) At 11.5 dpc, in the control ventral midbrain, mantle zone (mz) situated mDA neurons (purple) are generated predominantly from the Lmx1a/b+ ventricular zone (vz delineated by orange dotted lines). In contrast, in Shh::Creβ-catenin cKO embryos, defective mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis are observed and few mDA neurons are generated. At the hindbrain level, mDA neurons are not normally generated at the ventral midline. In contrast, ectopic activation of Wnt/β-catenin signaling throughout the hindbrain FP in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) embryos results in extensive FP neurogenesis, although mDA neurons are observed only at the rhombomere (r)1 level. However, if Lmx1b levels are concomitantly elevated in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) ,Lmx1bOE embryos, mDA neurons are generated from the ventral midline in most of the hindbrain (not shown). Black dotted lines indicate a separation between vz and mz and the extent of the Foxa2+ domain. (B) Wnt/β-catenin signaling promotes mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis by upregulating Otx2, Lmx1a, Msx1, and Ngn2 in progenitors. Wnt/β-catenin signaling also represses general FP character by downregulating Shh, Foxa2, and Lmx1b. Downregulation of Shh may facilitate the timing and/or rate of neurogenesis.

Wnt/β-catenin signaling promotes mDA specification, proliferation, and neurogenesis. (A) At 11.5 dpc, in the control ventral midbrain, mantle zone (mz) situated mDA neurons (purple) are generated predominantly from the Lmx1a/b+ ventricular zone (vz delineated by orange dotted lines). In contrast, in Shh::Creβ-catenin cKO embryos, defective mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis are observed and few mDA neurons are generated. At the hindbrain level, mDA neurons are not normally generated at the ventral midline. In contrast, ectopic activation of Wnt/β-catenin signaling throughout the hindbrain FP in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) embryos results in extensive FP neurogenesis, although mDA neurons are observed only at the rhombomere (r)1 level. However, if Lmx1b levels are concomitantly elevated in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) ,Lmx1bOE embryos, mDA neurons are generated from the ventral midline in most of the hindbrain (not shown). Black dotted lines indicate a separation between vz and mz and the extent of the Foxa2+ domain. (B) Wnt/β-catenin signaling promotes mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis by upregulating Otx2, Lmx1a, Msx1, and Ngn2 in progenitors. Wnt/β-catenin signaling also represses general FP character by downregulating Shh, Foxa2, and Lmx1b. Downregulation of Shh may facilitate the timing and/or rate of neurogenesis.

The loss-of-function studies revealed that β-catenin is indispensable for proper development of mDA neurons by regulating various cellular processes such as proliferation, neurogenesis, cell fate specification, cell polarity and adhesion as well as centrosome and microtubule stability. These diverse regulations are achieved through specific functions of β-catenin as a component of the nuclear transcriptional machinery, cell adhesion complexes, or centrosome apparatus.


Alcohol and the Nervous System

Shervin Ravan , . Anissa Abi-Dargham , in Handbook of Clinical Neurology , 2014

Dopamine synthesis in alcohol dependence

The relationship between alcoholism and presynaptic dopamine synthesis is unclear. To date, there have only been two PET imaging studies evaluating presynaptic dopamine synthesis in alcohol-dependent subjects ( Gould et al., 2012 ). The first study by Tiihonen et al. (1998) demonstrated increases in [ 18 F]DOPA uptake in the left putamen and right caudate of alcohol-dependent subjects when compared to healthy controls. This finding may represent a compensatory increase in dopamine synthesis in response to decreased postsynaptic dopaminergic activity (decreased D2 receptor concentration) ( Tiihonen et al., 1998 ). The second, and more recent, study revealed no statistically significant differences in net striatal [ 18 F]DOPA uptake between alcoholics and healthy controls. However, there was a significant negative correlation between [ 18 F]DOPA uptake and alcohol craving, where low uptake, specifically in the ventral striatum, was associated with greater craving for alcohol ( Heinz et al., 2005b ). In conjunction with the fact that craving is positively correlated with relapse (discussed above), this suggests that alcoholics with low dopamine synthesis capacity are at increased risk of relapse ( Heinz et al., 2005b ).

Alternatively, using the VMAT2 radioligand (+)[ 18 F]DTBZ, Gilman et al. (1998) reported lower radioligand uptake (Ki) within the caudate nucleus (8.6%) and putamen (6.2%) as well as lower (+)[ 18 F]DTBZ distribution volume within the caudate nucleus (4.5%) and putamen (10.4%) of alcoholics compared to control subjects, a finding consistent with loss of presynaptic dopamine stores. Similarly, studies using [ 11 C]raclopride displacement with stimulant challenge report lower endogenous dopamine release in alcohol-dependent subjects compared to healthy controls ( Martinez and Narendran, 2010 ). The earliest of these studies demonstrated regional alterations in [ 11 C]raclopride displacement in the ventral limbic striatum, suggesting blunted endogenous dopamine release in alcohol dependence ( Martinez et al., 2005 ). A subsequent study showed similar results, but reported lower presynaptic dopamine release in the putamen as well as the ventral striatum ( Volkow et al., 2007 ). It is important to note that levels of VMAT2 may influence the magnitude of stimulant effect on extracellular dopamine, such that a loss of VMAT2 would be consistent with blunted amphetamine-induced [ 11 C]raclopride displacement ( Patel et al., 2003 ).